加水分解酵素阻害剤の創製

背景・目的

核酸・タンパク質と並ぶ生体の基本構成物質である糖質に関連した産業技術は発展途上である。糖質関連酵素は、ウイルスの感染・細胞間認識や癌の転移など多くの重要な生命現象に関与しており、その阻害剤に寄せられる期待はあらためて言うまでもない。それらの生産技術はポストゲノム産業の有力候補であると同時に、多彩な生理活性の解明や制御に繋がり、その成果は医療分野を中心に幅広く貢献するものと期待される。そのような考えから本研究では、その突破口として酵素阻害剤に着目している。分子設計と精密有機合成を通じて阻害剤の多岐にわたる可能性を明らかにするとともに、将来的な応用に対応する基幹技術の開発を目的としている。これらは、いわき明星大学科学技術学部生命環境学科山浦政則教授との共同研究で行っている。また、平成１４～１６年度福島県知的クラスター形成事業の成果でもある。

新規阻害剤検索にリレーする有機化学的アプローチ

糖加水分解酵素阻害剤として２ or ２,５-置換-３,４-ジヒドロキシピロリジンに着目し（図1）、
①骨格構造となる全立体異性体を合成する。
②合成した全立体異性体を用いて系統的な阻害実験を行う。
③阻害実験の包括的な結果を元に各種類縁体・誘導体を合成する。
④各種類縁体・誘導体の阻害実験を展開して新規阻害剤を検索する。
という研究概略を計画した（図２）。

骨格化合物の合成

２-置換-３,４-trans-ジヒドロキシピロリジン類は酒石酸から光学活性環状ニトロンを経由する合成を計画し（図３）、２-置換-３,４-cis- ジヒドロキシピロリジン類は糖からの合成を計画した。そして、２-アミノメチル-３,４-ジヒドロキシピロリジン全立体異性体８種（図４）、および２-カルボキシアミノ-３,４-trans-ジヒドロキシピロリジン４種（図５）の合成法を確立した。